分娩誘発剤の会議録から抜粋

主に、分娩誘発剤の会議録

2013725日 平成25年度第3回薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会 議事録

医薬食品局安全対策課

http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/0000022640.html

 

○事務局 「ビダラビンのリスク」、「トロキシピドのリスク」。「一般用医薬品のリスク」、「医薬品等の安全性 (シタグリプチン錠)」「製造販売企業の要望書」「シタグリプチン錠」

○福田専門官 「一般用医薬品のリスク区分」は、「その副作用等により日常生活に支障を来たす程度の健康被害を生ずるおそれがある医薬品で」及び「厚生労働省令で定める期間を経過しないもの」。「その副作用等により日常生活に支障をおそれ、厚生労働大臣が指定」薬剤師、登録販売者努力義務規定に、特別な注意を要するものは、「指定第2類医薬品」情報提供も努力義務 第3類医薬品、分類されないもの、薬剤師又は登録販売者販売、通信販売も可能。
「ビダラビンのリスク区分」スイッチOTCとして承認。抗ウイルス薬、アラセナS他で承認。「口唇ヘルペスの再発使用するのに判断が難しい医薬品。調査症例3,064例、副作用が2例、2件、副作用発現率は0.07%。痒症2件、一般調査で報告も2例、2件、腫脹、口唇炎各1件。

○事務局 トロキシピドのリスク区分スイッチOTCとして承認を。イノセアバランス他で承認。 胃痛、胃部不快感、胃部膨満感、胃もたれ、胃重、胸つかえ、胸やけ、げっぷ、はきけ(胃のむかつき、二日酔・悪酔のむかつき、嘔気)、嘔吐、飲み過ぎ、胃酸過多、同様の成分であるソファルコン、テプレノン等は第2類医薬品。調査例数は3,103例。副作用は7例、9件で0.25%。口渇2件、口腔内不快感、悪心、下痢、乳頭痛、腹部膨満、浮腫、倦怠感が各1件。一般調査2例、2件の自発報告、息詰まり感、発熱各1件、重篤副作用は発熱の1例、1件。

○坂本参考人 トロキシピド、消化器内科、粘膜保護剤として使っている。比較的副作用が少なくて安全に使えるイメージ。1例重篤、経過、朝10時頃服用、11時頃に熱が出て、入院、副作用としては軽い、類薬がソファルコン、テプレノン第2類、当薬も第2類医薬品分類。

○事務局 シタグリプチン重度腎機能障害患者の禁忌解除について、MSD株式会社及び小野薬品工業株式会社要望書。シタグリプチンは2型糖尿病の効能・効果を有するDPP-4阻害剤、使用上の注意の禁忌は「血液透析又は腹膜透析を要する患者を含む重度腎機能障害のある患者」。本剤の禁忌の見直し要望書。本剤の投与に関する調査。米国は、用量調節で使用可能。欧州は、中等度以上の腎機能障害に対して、投与は推奨されないが、2012年に、用量調節をした上で使用可能と。副作用は126例中9例。 腎機能障害合併患者で多く副作用は、低血糖症及び腎機能障害副作用、重度腎機能障害合併例の副作用報告が14例報告、低血糖症及び腎機能障害副作用。本剤の重度腎機能障害患者に対する禁忌を解除、正常腎機能患者に対する用量の1/4量として、

○柿崎委員 腎排泄で禁忌になったのはシダクリプチンだけで、ほかの同系統の薬剤は禁忌ではなくて、慎重投与になっている。

○事務局 過去3年間、関連企業からの寄附金・契約金の受取状況を御報告、矢野参考人、小野薬品工業500万円以下、あすか製薬50万円以下、水上参考人、富士製薬工業株式会社50万円以下、と申告。

「陣痛促進剤の安全対策にかかる経緯について」、「医薬品等の安全性に係る調査結果報告書(陣痛促進剤)」、「陣痛促進剤による被害を考える会から提出された文献」。「出血性脳血管障害について」、「出血性脳血管障害について(血圧に与える影響)」、「常位胎盤早期剥離について」、「子癇について」

陣痛促進剤については、オキシトシン注射剤、ジノプロスト注射剤、ジノプロストン経口剤の3種類。平成22年に評価・検討の結果、薬剤との因果関係は否定的、情報不足のため判定不能、陣痛促進剤と出血性脳血管障害、常位胎盤早期剥離、子癇との因果関係は明確でないとされております。
危険性を十分に説明し、同意を得てから本剤を使用、分娩時には母体の生命を脅かす緊急状態が起こることが、分娩誘発、微弱陣痛の治療は、分娩監視装置を用いた分娩監視、定期的にバイタルサインのモニター、十分に観察し、分娩に起こる母体生命を脅かす母体緊急重体2番目に頻度の高い、脳内出血を含む高血圧緊急症。非妊娠等の女性と比較し、分娩前後では、女性で、脳卒中のリスクは約100倍になる。くも膜下出血は、妊婦1万人当たり15の頻度であるこ。
国内外の産婦人科診療科ガイドラインは、出血性脳血管障害を引き起こす要因として陣痛促進剤は記載されておりません。文献の調査、医学中央雑誌の検索では、オキシトシンについては2件、PGE2については4件、合計6件が検出1991年から1992年における国内外の分娩時死亡例で、脳出血とされる35例のうち、陣痛促進剤の使用は5例、3種類の陣痛促進剤と出血性脳卒中のリスクが増大する可能性は低いと、因果関係は不明と。
出血性脳血管障害は、10症例は2001年以前に発生。
オキシトシンについては、血圧が上昇するという文献と、血圧が下降するという文献がある。PGF2αでは、肺血管及び静脈では強力な収縮物質であり、実験動物では上昇するが、ヒトでは血圧に影響しないと。臨床試験では10件の論文のうち、血圧上昇が2件、1件は妊娠中毒症で、収縮期/拡張期血圧が200100mmHgまで上昇し薬剤の因果関係は疑問視、1例は血圧上昇は軽微。
副作用報告、陣痛促進剤の使用との因果関係は不明、血管平滑筋では、弛緩性のプロスタグランジン受容体(動脈のみ)、弛緩性のプロスタグランジンE2受容体のサブタイプ2及び4以外の受容体が、どの血管で発現しているかは現時点では不明と。陣痛促進剤としてプロスタグランジンの投与量は、受容体に交叉反応するよりはるかに低いと思われるとの意見。「

○奥西参考人 PGF2αが血圧を上げない。下降させるという結論を
PGF2αは、実験動物では血圧を上げるけれども、ヒューマンでは血圧にほとんど影響しないという記述と矛盾、平滑筋の場合には、平滑筋の収縮というシグナルになる。例外はなく、F2αに関しては必ず平滑筋は収縮させることが予測できる、例外なくヒューマンの血管、脳血管であれ、腸管膜の動脈であれ、例外なくF2αで収縮が発生する。ということは、当然in vivo投与したときに、血圧が上昇するだろうと予測できる。私としては、今回のサマリーの結論を導いているというのは何か早すぎるのではないか、拙速ではないか

○水上参考人 妊婦においてするかどうか、私どもが日本産科婦人科学会に登録された30万名の妊婦さんにおいて、子宮収縮薬は24%に使用。7%以上に、子宮収縮薬は脳出血を増加させることはないという結論。妊婦でやったデータを信用してもらうしかない。
○奥西参考人 一番大事なのは、実際に事故が起こった患者さんのケースについてどうなのかという解析が必要。
○水上参考人 個別の症例においての解析は、ほとんど不可能に近い。実際問題、副作用のない薬はありません。利益と不利益のバランス、薬剤の有用性。年間日本で110万人弱のお産。25万人から30万人が子宮収縮剤を使用。米国では40%。イギリスでは50%近く実際に脳内出血を引き起こすというデータが得られていない、利益のほうが不利益を上回っている。
○奥西参考人 実際の投与量で群分けはされているでしょうか。
○水上参考人 そんな詳細な検討はできません。限りのあるデータソース。
○奥西参考人 よくよく個別のケースを検討してみれば、やはり投与したドーズとアウトカムとの間の相関というのが起こり得る、あり得るのでは
○水上参考人 先生がおっしゃられたことは想像ですよね。
○奥西参考人 いや、あのー。

○水上参考人 先生のように言われる方が、オーソリティベーストメディスンで、どれほど産婦人科医が、責任があるということを言われて、産科医を苦しめたか先生は御存じですか。年間25万人以上に使用されている薬剤です。それで、実際に日本で脳卒中の確率というのは、日本産科婦人科学会と日本脳外科学会、脳卒中学会で調べていますが、ちょっと開きがありまして年間80人から150です。実際に子宮収縮剤が使用されるような分娩中に起こっているのはその3分の1。そのような事実がある所に、動物実験でこのようになるから、ヒトでも起こるはずだという理屈を持ってきて、その薬の使用を制限するというのはどういうことなのでしょうか。
○奥西参考人 根本的なサイエンス、基本的な議論。少なくとも収縮剤の使用と、実際に起こった有害事象が、因果関係が否定できるというところまではいかない。
安全性というものの考え方、その因果関係は不明という表現をしきりに使われていますけれども、それはサイエンスの面からいうと、不適切な表現。因果関係が証明できないという場合でも、因果関係を否定はできないというのも事実。犯罪の疑わしきは罰せずというのではなくて、それの真逆で、疑わしい場合はその可能性を否定はできないという表現をするのが最適。だから、因果関係は不明であるということイコール因果関係はないという解釈ではなくて。
○水上参考人 疫学調査のデータはそれを否定する。30万の日本産科婦人科学会に登録された症例では、子宮収縮薬を投与されていた症例のほうが、その2つの頻度は低い。常位胎盤早期剥離と子癇の発症頻度は、子宮収縮薬が使用されていた症例では低いのです。

 

○五十嵐座長 その議論はまた後で。現時点では、出血性脳血管障害について。
○大野委員 陣痛促進剤が3種類。3種類を十把一絡げに議論している。

○水上参考人 もちろん使用された薬剤は分かっています。5年分ぐらいの日本の全例の調査をして差が出るか出ないかという程度、ものすごい微細なことを議論している。
○大野委員 特に問題になっているのは、PGF2α。血圧が上昇する可能性がある、余り心血管系に対する影響はないという結論。投与直後だと血圧が上がっている可能性がある。PGF2αによる血圧上昇というのは否定できないかと。


前からの続き

○中込参考人 私は脳外科医でF2α。確かに収縮作用はあるが、それは濃度の問題で、低い濃度だとそれほど作用は。種によっては、収縮と弛緩を繰り返し、ずうっと収縮が続くわけでは。脳出血のときに破れるような血管は、少なくとも数百ぐらいのmmHgに耐えられるのです。したがって10mmHg20mmHg上がったからって、実際にどうということは普通はないと思います。人によっては160170mmHgはすぐになります。そういう人がみんな出血を起こすかというと絶対にありません。たまに200mmHgを超えることがありますけれども。つまり、正常な血管であれば、そう問題はないのではないか。
動脈硬化があるとか、微小血管に動脈瘤(Micro Aneurysm)ができていたり、壊死があったりといった病的なものがあるとか、別のメカニズムがあればそれは破綻することがあるけれども、正常な血管である限り、そんなに破れやすいものではないのでは、脳外科医としての私の経験です。
○峰松参考人 この頭蓋内出血はそんなに頻度が多くなく、因果関係に白黒付けるのは難しい。国立循環器病研究センターは急性期の脳卒中患者が年間1,000例以上入院する国内有数の施設。28年間で妊娠・出産に関係して発症した脳出血入院例は14例、くも膜下出血5例です。かなり詳しく原因を調べましたが、脳出血の14例中13例には何らかの基礎疾患がありました。
動静脈奇形、もやもや病、妊娠高血圧症候群がほとんどです。血圧上昇は1つの要素、それがトリガーになって破れるというメカニズム。
陣痛促進薬がどのように関与しているかを臨床的に分析するのは非常に難しい。データ上は、頻度に余り差がない。我々のデータでも、あったか、なかったかということを分析すると、関係ありそうだというデータは今のところ出てきていない。

○横溝参考人 血圧上昇に関して個人差が出る1つの原因は、個体によって血管内皮に発現するFP受容体の量が、分娩の前後でも大きく変わるが原因と、陣痛促進剤として使う用量のPGF2αを投与したときに、血管の破綻を期たすほどの血圧上昇が起こるかどうか。マスデータの解析で、リスクベネフィットをシーソーに掛けて判断するのがいいのでは。
○石渡参考人 妊産婦の死亡の中で、脳出血による死亡はおよそ10%。分娩のときではなくて、もやもや病とか、脳動脈瘤とか、あるいは妊娠高血圧症候群であるとか、合併していることが多いです。
子宮収縮剤を使ったから脳出血が起きているというはっきりしたエビデンスはない。もう少し症例を集めていかないと何とも言えません。

○望月委員 ワンショットで入れる場合と、薄い濃度を持続的点滴で、血圧に対する影響も違う。恐らくボーラスで入れて、一過性に急激に血圧が上がる。
○奥西参考人 F2αは半減期が17分と結構長い、その血管収縮作用は結構累積的になってくる可能性はある。

○奥西参考人 オキシトシンに関しても、血管収縮、血圧上昇ということは十分あり得る。 E2に関しては私もよく分からない、平滑筋の収縮の方向に向かうものと、平滑筋を弛緩させる方向に向かうものと、真逆のリセプターを。単純な予想は成り立たない、かなり多層性。だから、E2に関してはなかなかはっきりしたことを申し上げにくい。
○矢野参考人 PGE2は血管拡張の作用があり、NOを産生している、血圧とは余り関係ないか。子宮筋の収縮は非常にいい、成熟とか。血管には拡張のほうが多いか。オキシトシンは、上がる可能性はあるも、上がった人はほとんどいませんでした。上がった人は、ベースに妊娠高血圧症があったり、40歳近い妊婦さんだったり、要するに35歳以上の人。結構リスクのある、血管病変が底辺にあるのではないかと。それも使い方で、適正に使えば安全な薬と。
○水上参考人 脳に基礎疾患、例えば脳動静脈奇形とかがない方で、死亡された妊婦、8割は妊娠高血圧腎症、もしくはヘルプ症候群です。

複雑にしているのは、皆さんは、血圧が上がって出血されたのだろうと思っている、それの証明がないのです。子宮収縮を投与したら、高血圧を引き起こす、高血圧を引き起こしたら、脳血管の破綻が起こると、頭の中で考えたストーリーを構築、それの証明がない。妊娠高血圧腎症は全身の血管の病気、血管透過性亢進がのためにむくみが出ます。人間の妊娠中は、循環血液量が何と4割以上増える。体重は2割しか増えない、妊婦さんは。循環血液量は4割増えます。なるべく圧を上げないためにそういう工夫が行われています。妊娠している状態は、妊娠していない状態とは全く違った環境にあることをまず御理解いただかなければならないです。動物のモデルは参考にならない

○矢野参考人 欧米ではPGは余り使いません。アメリカなどでは、ほとんどオキシトシンだけではないか。

○水上参考人 分娩というのは命をかけた行為ですよ、薬を使用するときにはどんな薬剤であっても注意。個別に特別な注意喚起を更に上乗せする必要はないと平成22年度のものも削除しないでこのままでも

○五十嵐座長 注意喚起をあえてするかどうか。それはしないで、今までどおり平成22年の改訂のままでしばらく行こうという御意見。

○奥西参考人 リスクの可能性がまだ否定されていない今後も検討を、慎重な姿勢は必要。今の表現だと、ちょっとそこのアピール力が弱いか。
○五十嵐座長 (1)慎重投与の3)高血圧症のある患者「血圧上昇作用がある」。その上は、心疾患のある患者「血管収縮作用により心機能を悪化させるおそれがある」。こんな注意は既に書かれてはいます。奥西先生、これ以上に何か具体的にどのような文言を入れたほうがいいということですか。
○奥西参考人 投与量、投与速度、それがしばしばそれを超えて使用されるケースがある。れで、学会のガイドラインもそのようになっておりますので、その点の更なる注意喚起というか

○遠藤委員 添付文書にほとんど書かれ、それを関係のドクターなどにきっちり分かっていただく努力を続ける必要はある、ここの所をしっかりやっていただければ、先生の御心配な所はある程度解決の方向に向かうのでは

○石渡参考人 私も全く同感です。追加・補充する必要はの段階ではない。

○事務局 常位胎盤早期剥離は、妊娠中に希に生じる、要因として陣痛促進剤が記載されていないことで添付文書に注意喚起をすることの根拠は乏しいとの結論。○水上参考人 そのときの子宮収縮常位胎盤早期剥離は約1%、0.9%、100人に1人の方に起こります。子宮収縮薬を使用しての常位胎盤早期剥離の頻度はむしろ低い、

○奥西参考人 動物実験で子宮収縮剤と早期剥離の間に有意の相関があることを証明、それをもう一度検討していただくことが必要かと。

○水上参考人 過剰な子宮収縮が起これば当然起こる可能性、薬用量として使う子宮収縮薬が実際に常位胎盤早期剥離の頻度を上昇させるかどうかが一番問題。子宮が収縮すれば胎盤は剥離するのです。 子宮収縮薬が常位胎盤早期剥離を引き起こすか否か、頻度を比べるしかない。頻度を比べたら増えないのです。
○石渡参考人脳性麻痺のいわゆる保障制度が。188例の分析の中で56例が常位胎盤早期剥離、そのうちの80%は既に常位胎盤早期剥離が起こってそれから病院に来ている事例も多い、必ずしもその子宮収縮薬と全く関係がないという状況。

○事務局 分娩時に子癇を引き起こす要因として陣痛促進剤が記載されていない。出血性脳血管障害、常位胎盤早期剥離、子癇の副作用として報告された症例には、子癇の1例を除き、以前の発現、症例は点滴の開始速度や陣痛促進剤投与時の分娩鉗子が適切でなく、母体や胎児の状態悪化への対応の遅れ等が要因で発現

○水上参考人 日本産科婦人科学会に登録された約30万弱の症例で子癇の発症頻度と、子宮縮剤使用3種薬剤との関連について、むしろ低いという結果

 

紹介者からの一言

私は誘発剤を使用したお産の現場で約38年間、ほとんどその中で働いてきました。その結果から言える事は、陣痛促進剤を使用するタイミング、量、更に陣痛が強くなったり、破水したり、その時に陣痛促進剤の薬剤の量の調節、適切でないと、過強陣痛になったり、赤ちゃんが負担になったりします。お母さんの血圧が上昇する事よりもむしろ赤ちゃんの負担が大きいように思われます。しかし分娩後の顕館裂傷等、分娩時損傷、胎盤遺残は多いように思われますが、総出血量は自然分娩よりもむしろ少ないです。それは子宮収縮剤を使用しているお陰です。

出血性脳血管障害、常位胎盤早期剥離、子癇との因果関係は私の経験からもあまり感じませんでした。実際にそのような産婦さんを見て来ましたが、分娩時には経験がありません。他院から救急車で運ばれてきた方と、電話中に急に意識がなくなった、食事中に急に意識が消失したと、元々脳に器質がみられる方が脳出血になられた様な気が致します。

自宅、実家、公園の散歩中に急にお腹が痛くなった、転んでお腹を打った、で、運ばれて胎盤早期剥離をされた方が数人、入院中(妊娠中毒症や切迫早産で)のベットで寝ている時に、急にお腹が痛くなって常位胎盤早期剥離を数例経験しています。常位胎盤早期剥離は、入院されていた方が、むしろ、救急車で運ばれて来るよりも、早く対処ができるので、母自共に助かる率が高くなります。外で常位胎盤早期剥離が起こると悲惨です。
子癇発作は元々、あまり血圧が高くなかった方が、妊娠後期になってから急に悪化した方に見受けられます。誘発剤とは関係が無いように感じます。分娩時、直後から数時間後に見受けられます。頭が痛いと急に訴え始めたら、要注意です。 

ただ、言える事は、医師が側にいると、直ぐに何らかの処置を、急くのです。それが困りものです。お産はゆっくりと長い時間をかけることを知らないのです。更に、助産師を信用してくれていないのが、困りものです。特に今の若い医者は…。経験が少ないのも関わらず、口達者で助産師を尊敬してくれませんし、経験を馬鹿にするところがあるからです。

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